Iako smo se nadali da će ljeto proći bez tema o koronavirusu i pandemiji, pojava delta-varijante, zastoj u cijepljenju i nova saznanja o imunosti ponovno su izbacili te priče u prvi plan. Hrvatskim znanstvenicima Luki Čičin-Šainu, Bojanu Poliću, Peri Lučinu i Nenadu Banu postavili smo četiri pitanja.
1. ČEKA LI NAS (I AKO DA, KADA) I ČETVRTI VAL KORONE ZBOG DELTASOJA?
ČIČIN-ŠAIN: To je teško predvidjeti, jer nije jasno kojom će se dinamikom cijepljenje nastaviti. U svakom slučaju, osobe koje su cijepljene, pogotovo s obje doze cjepiva, imaju, prema najnovijim spoznajama, i zadovoljavajuću zaštitu od delta-virusa, a napose od teških oblika bolesti.
POLIĆ: Brzo širenje indijske, delta-varijante virusa u Europi doista je zabrinjavajuće. Radi se o varijanti koja je, prema nekim procjenama, oko 40% infektivnija od britanske ili alfa-varijante virusa što joj omogućava brže širenje u populaciji, a isto tako do određene mjere izbjegava stečenu imunost na originalni soj virusa. Procjenjuje se da je za postizanje kolektivnog imuniteta na tu varijantu i izbjegavanje novog vala epidemije potrebna imunost oko 85% ukupne populacije. Stoga je vrlo zabrinjavajući trend usporavanja cijepljenja u našoj zemlji koji je evidentan u proteklih nekoliko tjedana. Dosad je cijepljeno oko 36,3% ukupnog stanovništva jednom dozom, a 25,9% stanovništva dvjema dozama. Uzmu li se u obzir oni koji su stekli zaštitni imunitet preboljenjem (20-25%), to je još uvijek nedovoljno za zaštitu od novih valova epidemije. S obzirom na migracije stanovništva unutar zemlje i dolaska stranih turista, može se očekivati da će doći i do povećanja cirkulacije virusa (poglavito delta-varijante) i mogućeg postupnog povećanja novooboljelih već tijekom ljeta. Nešto slično vidjeli smo i lani. Ne dosegnemo li do jeseni procijepljenost od 60 do 65%, bojim se da bismo mogli imati četvrti val epidemije.
LUČIN: Možemo očekivati i četvrti val, koji će vjerojatno biti nižeg intenziteta od prethodnih valova, kako zbog relativno većeg broja ljudi koji su cijepljeni tako i zbog ljetnog načina ponašanja ljudi. Za očekivati je da će manji udio ljudi biti izložen riziku od infekcije pa se može očekivati da će četvrti val biti blaži. Svejedno, trebalo bi pojačati mjere opreza i zaštite, posebice tijekom ljetnih događanja jer ćemo teško izbjeći širenje delta-varijante virusa koja je dosta zaraznija od izvornog wuhanskog virusa. S većim priljevom turista sigurno će porasti i broj ljudi koji unose virus u Hrvatsku. Stoga mislim da je jako važno djelovati lokalno i inzistirati na mjerama kojima će se smanjiti mogućnost širenja virusa.
BAN: Ako se veći postotak ljudi u Hrvatskoj ne cijepi, možemo bez sumnje očekivati četvrti val u jesen ili kasno ljeto. Trenutačni postotak cijepljenih je premali da bismo bili zaštićeni kolektivnim imunitetom. Nadam se da će se do jeseni što više ljudi cijepiti jer je to jedini način da se zaštitimo od COVID-19.
2. IZAŠLO JE JOŠ STUDIJA PREMA KOJIMA JE MOGUĆE DA STEČENI IMUNITET PROTIV COVID-19 MOŽDA TRAJE I DOŽIVOTNO, KOLIKO JE TO DOISTA VJEROJATNO?
ČIČIN ŠAIN: To je moguće, ali treba nam još rezultata koji će to potvrditi. Studija o kojoj se u medijima priča temelji se na testiranju limfnih čvorova dobrovoljaca koji su bili cijepljeni i utvrđeno je da dolazi do reakcije koja je ključna za uspostavu dugotrajne imunosti. Vrlo tankom iglicom usisali su stanice iz limfnih čvorova koje proizvode protutijela (B-limfocite) i testirajući njihove osobine utvrdili da se stanice koje prepoznaju protein šiljastog nastavka koronavirusa brzo razmnažaju i poprimaju stanične biljege memorijskih stanica. Stoga očekujemo da će imunost biti dugotrajna, ali studije koje će pratiti imunost nakon godinu ili više dat će nam neposrednije i još čvršće rezultate.
POLIĆ: Mislim da je vrlo moguće da imunitet protiv COVID-19 traje i doživotno. Poznato je da stečeni imunitet na neke bolesti (npr. ospice, zaušnjaci i sl.) traje doživotno što ovisi o različitim čimbenicima. Što se tiče SARS-CoV-2 virusa, neke studije su pokazale da je imunitet nakon preboljele bolesti, ali i nakon cijepljenja, postojan i do godine dana. Razumljivo, još uvijek ne možemo govoriti o višegodišnjem imunitetu jer za to jednostavno nemamo podataka, no postoje procjene na temelju dinamike imunološkog odgovora i stabilnosti memorijske imunosti da bi ona mogla biti i dugotrajna. Unatoč postojećim mutacijama, naš imunološki sustav generira više varijanti receptora (protutijela, receptor limfocita T) na istu antigensku determinantu. U slučaju njezine mutacije, moguće je da neki od tih receptora pokazuje veći afinitet vezanja što nas i dalje štiti solidno od te varijante. Osim toga, za razliku od neutralizacijskih protutijela koja su fokusirana na neutralizaciju površinskih proteina virusa (npr. S-proteina), limfociti T razvijaju imunost i na druge, nestrukturalne virusne proteine tako da su manje podložni utjecaju mutacija virusa.
LUČIN: Mislim da je još prerano, odnosno da je premalo studija na temelju kojih možemo zaključiti koliko traje imunost na COVID-19. Stvorena protutijela ne traju dugo, od 6 do 8 mjeseci, što je normalno kada nema ponovnog podraživanja imunosnog sustava, na primjer virusnom infekcijom ili cijepljenjem. Za očekivati je da stanična imunost i memorijski odgovor traju puno dulje, na što ukazuju neke studije. No valja znati da imunost ovisi i o tome kako se razvijao primarni odgovor. Neke osobe koje su bile zaražene malom dozom virusa razvit će slabiji odgovor, što znači da to što su bili zaraženi ne znači i imunost. Puno kvalitetnija imunost postiže se cijepljenjem, iako i u toj grupi ljudi ima onih koji će slabije reagirati.
BAN: Nedavno publicirana studija u časopisu Nature pokazuje da cjepivo Moderne ili Pfizera dugoročno potiče stvaranje imunih stanica, takozvanih B-stanica u limfnim čvorovima, koje mogu po potrebi proizvesti antitijela kada su potrebna. To je jako važno jer će razina antitijela u tijelu postupno padati nakon infekcije ili cijepljenja, ali ako postoje odgovorne B-stanice onda to znači da ćemo svejedno biti imuni.
3. NA KOJI SE NAČIN MOŽE UTVRDITI IMUNITET, ODNOSNO NJEGOVA JAČINA?
ČIČIN-ŠAIN: Najjednostavniji je način da u serumu (što je dio krvi u kojem nema stanica i faktora grušanja) izmjerimo količinu protutijela koja prepoznaje virus ili koja ga može neutralizirati. U studiji koja je pratila dugotrajnu imunost koristili su protein šiljastog nastavka SARS-CoV-2 i pobrojili B-limfocite iz limfnih čvorova koji ga prepoznaju. Pritom su koristili S-proteine koji su vezani za fluorescentne molekule i onda pobrojili koji postotak stanica je na taj način obilježen. Postotak je bio značajan, a s vremenom je rastao.
POLIĆ: Specifični imunitet na virusne proteine može se utvrditi različitim imunološkim testovima. S jedne strane imate humoralnu imunost koja je posredovana protutijelima. Tu se određuje titar ukupnih virusnih protutijela u serumu, ali isto tako i titar neutralizacijskih protutijela. To su ona koja neutraliziraju virusne čestice i dovode do direktnog sprečavanja vezanja virusa za naše stanice. Potom se utvrđuje postojanost (dugotrajnost) odgovora protutijelima kroz određeno vrijeme, a isto tako i postotak tzv. specifičnih memorijskih limfoicta B koji vrlo brzo reagiraju nakon druge infekcije u smislu diferencijacije i proizvodnje protutijela. S druge strane, postoje testovi za određivanje stanične imunosti, i to posredovane limfoicitima T. Tu se ispituje reaktivnost tih stanica na specifične virusne antigene i proizvodnju citokina ili citotoksičnosti. Isto tako se može ispitati postojanost tzv. memorijskih limfocita T koji nas dugotrajno štite od virusa. Upravo postojanost memorijskog odgovora (B i T) određuje i dugotrajnost i kvalitetu zaštite od ponovnog kontakta s virusom.
LUČIN: Prilično je teško utvrditi imunost. Prisutnost protutijela znači zaštitu, ali se ona smanjuje s vremenom nema li podraživanja imunosnog sustava infekcijom ili cijepljenjem. Prisutnost protutijela može se lako testirati i dokazati. Staničnu imunost je puno teže testirati i dokazivati, naročito na velikom broju ljudi. Najbolji test bi bio podraživanje malom količinom antigena (npr. proteina šiljka) i praćenje imunosnog odgovora, koji u tom slučaju mora biti znatno brži i intenzivniji i može se lako testirati dokazivanjem protutijela.
BAN: Imunitet se relativno lagano može procijeniti mjerenjem razine antitijela u krvi. Testovi da se provjeri postoje li B-stanice koje mogu proizvesti antitijela su kompliciraniji i zahtijevaju uzorke iz limfnih čvorova, pa je zato ova studija provedena na relativno malom broju ispitanika.
4. U KOJOJ BI SE SITUACIJI EVENTUALNO PRIMJENJIVALA TREĆA DOZA CJEPIVA?
ČIČIN ŠAIN: Treba uzeti u obzir da je u velikom broju zemalja u razvoju postotak cijepljenih i dalje izuzetno nizak, čak i među rizičnim skupinama koje su kod nas uglavnom već procijepljene. Stoga bi se, ako razmišljamo globalno, s trećom dozom cjepiva još moglo i malo pričekati da damo šansu i rizičnim skupinama iz Afrike ili jugoistočne Azije da dođu na red. Međutim, ako razmišljamo o tome kako prepoznati kome treba treća doza, jer nakon dvije još nije došlo do dovoljne imunosti, onda je jasno da nam serološka dijagnostika iz prošlog pitanja može pomoći. Osobe koje imaju nisku količinu protutijela u serumu čak i nakon dvije doze kandidati su za treću. Mislim da u ovom slučaju nema nikakvog smisla davati treću dozu sakom i kapom, nego ciljano sagledati kome je doista potrebna. Jedna mogućnost bi bila serološki testirati osobe vrlo visoke životne dobi i onda među pojedincima s niskim titrom pružiti im i treću dozu.
POLIĆ: Nedavna studija objavljena u časopisu “Nature”, ali i neke druge studije, ukazuju na to da nas postojeća cjepiva štite sasvim solidno od različitih varijanti virusa barem godinu dana. Zasad mislim da bi cijepljenje trećom dozom bilo nepotrebno, tim više što studije pokazuju da je zaštita postignuta cijepljenjem dovoljna i relativno dugotrajna.
LUČIN: Treću dozu cjepiva bi se moglo primijeniti upravo kod ljudi kod kojih je odgovor nakon ponovnog podraživanja antigenom (proteinom šiljka) slabiji. Naravno, treća doza bi se mogla planirati nakon opsežnih istraživanja i procjene imunosti na razini populacije, za što treba još vremena. U svakom slučaju, možemo očekivati dodatan i intenzivan rad na novim generacijama cjepiva, prilagodbi doze i novim vrstama cjepiva.
BAN: Kako se čini da će imunitet nakon cijepljenja trajati dugo, barem što se tiče RNK cjepiva, novo cijepljenje ćemo trebati samo ako se pojavi varijanta ili soj koronavirusa koji će biti dovoljno drukčiji da ga antitijela u našem organizmu ne mogu prepoznati.