Uznanstvenom časopisu Nature Molecular Psychiatry objavljen je rad koji bi mogao biti prijeloman u razumijevanju molekularnog mehanizma koji vodi do pojave Alzheimerove bolesti. Rad potpisuje grupa znanstvenika s 21 međunarodne institucije. Glavni autor je prof. Dean Nižetić (Queen Mary University of London) koji je karijeru započeo diplomiravši na Medicinskom fakultetu Sveučilišta u Zagrebu. Od niza suradnji u ovom radu se ističe dugogodišnja suradnja s grupom prof. Dinka Mitrečića (Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu) i znanstvenicima s Hrvatskog instituta za istraživanje mozga među kojima je dosta uglednih imena poput akademika Ivice Kostovića, prof. dr. sc Gorana Šimića i prof. dr. sc. Željke Krsnik. Prvo ime na radu je dr. Ivan Alić koji je nakon obranjenog doktorata kod prof. Mitrečića nastavio karijeru u Singapuru (NTU) i Londonu (QMUL) pod vodstvom prof. Nižetića.
Riječ je o prepoznavanju enzima BACE2 kao jednog od glavnih elemenata u kompleksnoj slagalici koja može dovesti do boljeg razumijevanja i boljeg liječenja ove bolesti. Otkriće je to koje bi također moglo dovesti do ušteda u traženju i proizvodnji lijekova za Alzheimer koje se mjere u milijardama eura.
Rezultati dobiveni na korijenu kose
– Jedan od glavnih problema u testiranju novih potencijalnih lijekova za Alzheimerovu bolest jest da ispitanici koji ulaze u kliničku studiju moraju imati simptome bolesti. No u trenutku kad su simptomi bolesti već prisutni, prekasno je da bilo kakvo liječenje postigne znatniji učinak budući da su patološke promjene već previše uznapredovale. Stoga ne čudi da su gotovo sva dosad provedena klinička istraživanja bila neuspješna – do travnja 2019. godine sveukupno ih je bilo registrirano 2094, a od toga broja ih je danas još samo nekolicina u tijeku, započinje dr. Goran Šimić. Navodi kako je jedan od načina za zaobilaženje navedenog problema testiranje potencijalnih spojeva ili terapijskih postupaka u ispitanika za koje već unaprijed znamo da imaju povećan rizik za razvoj Alzheimerove bolesti. Ovo uključuje osobe s Downovim sindromom koje imaju oko 70 posto vjerojatnosti za razvoj Alzheimerove bolesti tijekom života. To je zato što dodatni kromosom 21 koji takve osobe sadrže uključuje gen za protein prekursora amiloida koji uzrokuje ranu Alzheimerovu demenciju ako je mutiran ili prekobrojan. Ipak, ono što je posebno privuklo pozornost jest činjenica da 30-ak posto osoba koje imaju Downov sindrom ne razvije demenciju. To je dovelo do pretpostavke da neke osobe koje imaju Downov sindrom istovremeno imaju neki gen koji ih štiti od demencije.
U objavljenom radu prikupljene su stanice vlasi kose osoba s Downovim sindromom najprije reprogramirane u matične stanice, a zatim su te matične stanice diferencirane u živčane stanice. U tim su živčanim stanicama dokumentirane patološke promjene slične onima kakve se vide i u Alzheimerovoj bolesti: nakupljanje amiloida i tau proteina te progresivno umiranje neurona. Na taj je način pokazano da se takav sustav može upotrebljavati za brzi probir potencijalnih spojeva koji bi mogli sprečavati ili usporavati navedene patološke procese karakteristične za Alzheimerovu bolest. U radu je nadalje pokazano da djelovanje BACE2 gena ima suprimirajući učinak za nastanak Alzheimerove bolesti budući da je izazvana povećana aktivnost toga gena usporavala nastanak karakterističnih patoloških promjena. – To znači da bi se smanjena aktivnost BACE2 gena mogla koristiti kao biološki biljeg za utvrđivanje povećanog rizika za razvoj bolesti, odnosno da bi se pojačavanjem njegova djelovanja mogao pokušati spriječiti ili odgoditi nastanak bolesti. Doprinos suautora iz Hrvatske sastojao se u tome da su navedeni eksperimentalni rezultati dobiveni na korijenu kose osoba s Downovim sindromom potvrđeni i na uzorcima mozgova osoba s neuropatološki potvrđenom Alzheimerovom bolesti – kažu hrvatski ugledni znanstvenici.
– Ovo je prvi put da smo razvili in vitro sustav koji se temelji na stanicama koje imaju sva tri najvažnija elementa Alzheimerove patologije, bez ikakvih prekomjernih genetskih preinaka. Ovaj in vitro sustav otvara mogućnost testiranja novih lijekova čiji je cilj usporavanje, zaustavljanje ili čak sprečavanje Alzheimerove bolesti prije nego što nastupi smrt stanica mozga – komentirao je vodeći istraživač, profesor Dean Nižetić s Blizard Instituta Sveučilišta Queen Mary u Londonu. I zaista, jedan od fantastičnih nalaza ove studije bio je sljedeći: kada su znanstvenici uzeli dva različita lijeka za koja se zna da zaustavljaju nakupljanje patoloških proteina, testirali su ih na ovim stanicama te su uočili kako su stanice za šest tjedana postale čiste, bez ikakvih elemenata Alzheimerove patologije.
Ranije prepoznavanje bolesti
Korištenjem opisane tehnologije najvažnije otkriće rada je postojanje proteina (enzima) BACE2 koji na prirodan način smanjuje postojanje patoloških proteina koji dovode do nastanka Alzheimerove bolesti. Nažalost, većina dosadašnjih kliničkih studija koje su se temeljile na blokiranju proteina BACE1, kao poznate molekule koja doprinosi razvoju Alzheimerove bolesti nisu uzele u obzir činjenicu da su istovremeno neželjeno blokirale i protektivnu funkciju BACE2. Ovo otkriće je veliko upravo zato što sada znamo da sve buduće kliničke studije moraju pažljivo selektivno blokirati samo BACE1, dok BACE2 mora biti aktiviran. Time se otvara cijelo novo područje razvijanja lijekova za Alzheimerovu bolest.
– Potencijalno naš in vitro sustav pruža još jednu mogućnost – potencijalno ga je moguće u budućnosti razviti kao dodatni alat za predviđanje tko bi mogao razviti Alzheimerovu bolest. Isti postupak temeljem matičnih stanica iz korijena dlake dovodi do ideje kako bi se moglo prepoznati osobe s većim rizikom od rane bolesti na razini stanica, mnogo prije nego se proces posve razvije u ljudskom mozgu. Ovo otvara posve nove mogućnosti individualiziranih preventivnih intervencija – objašnjava prof. Nižetić. Prof. Dinko Mitrečić, voditelj Laboratorija za matične stanice naglasio je kako vrijednost ovog rada nije samo u otkrivenom proteinu BACE2, koji nam ukazuje na potencijalni novi terapeutski put, već u uspjehu uspostavljanja iznimno napredne tehnologije temeljene na matičnim stanicama. – Ova metoda sad nam omogućuje promatranje u realnom vremenu razvoj bolesti te istovremeno testiranje novih terapijskih molekula. Zbog toga ovaj rad otvara vrata novog poglavlja u istraživanju i liječenju bolesti mozga – kaže on.
